Bei der Weiterentwicklung der genuin US-amerikanischen Musikstile von Jazz, Blues und Soul hat die Stadt eine bedeutende Rolle gespielt. Durch eine große wirtschaftlich bedingte Migrationsbewegung zu Beginn der 1920er Jahre sowie die Schließung des Vergnügungsviertels Storyville in New Orleans verlagerte sich das musikalische Zentrum des Jazz zusehends nach Chicago.
Bedeutende Musiker wie Louis Armstrong, King Oliver und Jelly Roll Morton waren in der Stadt tätig. In der Southside, dem Schwarzenviertel der Stadt, entstand ein reges Jazzleben. Es entwickelte sich der sogenannte Chicago-Jazz, der die Soloimprovisation gegenüber der Kollektivimprovisation stärker in den Vordergrund rückte, und eher zu einer kühlen Spielweise neigte.
Der von Gitarre und Mundharmonika geprägte, ländliche Delta-Blues wurde in Chicago elektrifiziert. Es entstand der sogenannte Chicago Blues. Die Stadt wurde zu einem bis heute aktiven Zentrum des Blues, geprägt durch Musiker wie Howlin’ Wolf, Muddy Waters, Little Walter und Willie Dixon. In den 1960er Jahren entwickelte sich der Chicago Soul, als dessen bekanntester Vertreter Curtis Mayfield gilt. Die Stadt gilt als Geburtsort der House-Music mit ihrer Untergattung Chicago House. Der RnB-Künstler R. Kelly stammt aus Chicago und referenziert auch in seiner Musik oft auf diese Stadt.
Auch in der Hip-Hop-Musik ist Chicago in den letzten Jahren dank Rappern wie Common, Lupe Fiasco, Twista und dem Rapper, Songwriter und Produzenten Kanye West zu einer einflussreichen Stadt geworden.
Die von 1977 bis 1982 existierende Discothek Warehouse gilt als Geburtsort der House-Musik.
Weitere bekannte Musiker und Bands der Stadt sind: das Art Ensemble of Chicago („Great Black Music, Ancient to the Future“; es wirkte stilbildend auf den Bereich der ethnisch beeinflussten Jazz-Musik), die Band Chicago, die Rockband Chevelle („zweites Zuhause“ des Jazz, Blues) sowie die Bluesband The Blues Brothers, die Alternative-Rock-Band The Smashing Pumpkins, die Melodic-Hardcore-Band Rise Against, die frühere Synthie-Pop- und jetzige Industrial-Metal-Band Ministry und die Independent-Band Wilco.
Große Musikfestivals in Chicago sind das Lollapalooza im Grant Park, das Taste of Chicago im Juli (mit Volksfestcharakter), das Chicago Blues Festival an drei Tagen im Juni und das Chicago Jazz Festival am Labor-Day-Wochenende.